Reinraumreinigung in Pharma und steriler Herstellung

Themen: CCS, Reinigung, Desinfektion, Monitoring

EudraLex Volume 4 – Annex 2: Manufacture of Biological Active Substances and Medicinal Products for Human Use

Themen: Biologische Produkte

EudraLex Volume 4 – Annex 15: Qualification and Validation

Themen: Qualifizierung und Validierung

EudraLex Volume 4 – Good Manufacturing Practice, Part I

ISO 14644-1 – Klassifizierung der Luftreinheit anhand der Partikelkonzentration

Themen: GMP-Grundlagen

International Organization for Standardization · Norm · kostenpflichtige Norm

Themen: Klassifizierung

ISO 14644-2 – Überwachung zum Nachweis der fortdauernden Konformität

International Organization for Standardization · Norm · kostenpflichtige Norm

Themen: Monitoring

ISO 14644-5 – Betrieb (Cleanroom Operations)

International Organization for Standardization · Norm · kostenpflichtige Norm

Themen: Betrieb und Reinigung

ICH Q9 – Quality Risk Management

International Council for Harmonisation · Leitfaden

Themen: Quality Risk Management

PHSS Technical Monograph 2 – Environmental Contamination Control Practice

Pharmaceutical & Healthcare Sciences Society · Leitfaden · kostenpflichtige Norm

Themen: Reinigung und Desinfektion

Zonen & Prozesse

Reinraumzonen und typische Prozesse

Grade A – kritische Zone

Offene Produkte, aseptische Verbindungen, Abfüllnadeln, Stopfenbereich. Minimale manuelle Eingriffe, spezifische Reinigungsverfahren.

Grade B – Hintergrund

Umgebung für Grade-A-Zonen im klassischen Aseptik-Setup. Personal- und materialbezogene Kontaminationskontrolle im Fokus.

Grade C / D

Vorbereitende Prozesse, Materialflüsse, weniger kritische Herstellungsschritte.

Barrieretechnik (RABS, Isolator)

Handschuh- und Portbereiche, Transferzonen, Reinigung vor Biodekontamination.

Schleusen und Materialtransfer

Personal-, Material- und Abfallschleusen mit definierten Reinigungs- und Freigabewegen.

Reinigung

Anforderungen an die Reinraumreinigung

Freigegebenes Reinigungs- und Desinfektionskonzept, integriert in die Contamination Control Strategy.
Getrennte Bewertung von Reinigung (Rückstände entfernen) und Desinfektion (mikrobielle Reduktion).
Dokumentierte Mittel, Konzentrationen, Einwirkzeiten und Wasserqualität.
Risikobasierte sporozide Strategie – nicht flächendeckend, aber nachvollziehbar begründet.
Sterile Mittel und Systeme, wo Kontamination in Grade A/B eintragbar wäre.
Qualifiziertes internes und externes Reinigungspersonal, Nachweis der praktischen Eignung.
Definierte Flächenleistungen für Mopps, Tücher und Wechselzyklen.
Verfahren für RABS und Isolatoren, einschließlich Handschuhe, Ports und Transferzonen.
Sonderreinigung nach Wartung, Umbauten und offenen Eingriffen.
Verknüpfung mit Umweltmonitoring, Trendanalyse und CAPA.
Risikobasierter Wirksamkeitsnachweis, bei Bedarf Reinigungsvalidierung.

Reinigungs- & Desinfektionsmatrix

Reinigung und Desinfektion nach Zone

Zone	Hauptkontamination	Ziel	Sporozidie	Methode	Kontrolle	Hinweis
Grade A – kritische Zone / offenes Produkt	Mikroorganismen, Sporen, Partikel	Sterile Prozessumgebung sichern	risikobasiert	Vorreinigung, Wischdesinfektion mit sterilen Mitteln, ggf. VHP in Isolatoren	Umweltmonitoring, Kontaktplatten, Luftkeim, Partikelzahl	Barrierekonzept beachten. Sporozidie geplant und dokumentiert, nicht routiniert flächendeckend.
Grade B – Hintergrund	Mikroorganismen, Partikel, Personalkontamination	Aseptische Umgebung stabilisieren	risikobasiert	Zweistufig: Reinigung, dann Desinfektion, ggf. Rotation Sporozid	Kontaktplatten, Luftkeimsammler, Personalmonitoring	Personal- und Materialflüsse kritisch. Umgang mit Sporozid-Rückständen definieren.
Grade C	Mikroorganismen, Partikel, Prozesschemie	Bioburden begrenzen, Rückstände entfernen	risikobasiert	Zweistufige Reinigung/Desinfektion, ggf. Sporozid periodisch	Sedimentation, Kontaktplatten, Partikelmonitoring	Frequenzen betriebs- und risikobasiert festzulegen.
Grade D	Partikel, Bioburden	Kontrollierte Umgebung		Reinigung mit anschließender Flächendesinfektion	Sedimentation, Sichtkontrolle, Sichtinspektion	Sporozidie in der Regel nicht routinemäßig erforderlich.
Isolator / RABS-Innenraum	Mikroorganismen, Sporen, Produktreste	Sterile bzw. definierte Bioburden vor Betrieb		Manuelle Vorreinigung, danach VHP oder gleichwertige Biodekontamination	Bio-Indikatoren, Zyklusnachweise, Umweltmonitoring	VHP ersetzt keine erforderliche Vorreinigung.
Schleusen und Materialtransfer	Partikel, Mikroorganismen, Kartonage	Eintrag begrenzen, Freigabe absichern	risikobasiert	Wischdesinfektion, Sprühdesinfektion, kontrolliertes Umpacken	Sicht, Kontaktplatten, Prozessbeobachtung	Verpackungsmaterial nicht in Grade A/B mitführen.

Frequenzen sind stets betriebs- und risikobasiert festzulegen. Trigger sind u. a. vor/nach Nutzung, Schichten, Produktwechsel, Wartung, Abweichungen und Monitoringtrends.

Verfahren

Welche Reinigungsverfahren kommen infrage?

Verfahren	Geeignet für	Vorteile	Risiken	Freigaben	Kontrolle
Zweistufige Reinigung und Desinfektion	Grade B, C, D	Rückstände werden vor der mikrobiellen Reduktion entfernt	Zeit- und Ressourcenaufwand	Freigegebene Mittel, dokumentierte Einwirkzeiten	Kontaktplatten, Umweltmonitoring
Wischdesinfektion mit sterilen Mitteln	Grade A und Grade B	Kontrollierte Applikation, geringe Aerosolbildung	Falsche Wischtechnik, unzureichende Benetzung	Steriles Mittel, sterile Textilien, freigegebene Systeme	Kontaktplatten nach Reinigung
Rotierendes Sporozid-Regime	Grade A, B, C – nach Risikoanalyse	Reduziert Selektion mikrobieller Populationen	Rückstandsaufbau, Materialverträglichkeit	CCS, Materialverträglichkeitsnachweis	Umweltmonitoring, Trendanalyse
VHP-Biodekontamination	Isolatoren, geschlossene Anlagen	Reproduzierbare Wirksamkeit, geringe Rückstände	Ersetzt keine Vorreinigung; Materialverträglichkeit	Validierter Zyklus, Bio-Indikatoren	Zyklusaufzeichnung, BI-Auswertung
HEPA-gefiltertes Saugen	Ergänzend für Doppelböden, Technik, Materialoberflächen	Effektive Partikelaufnahme ohne Aerosolbildung	Ungeeignetes Gerät kann Partikel emittieren	Reinraum-taugliches Gerät mit HEPA-Filter	Partikelmessung nach Einsatz

Mopps, Tücher & Systeme

Auswahl von Verbrauchsmaterialien

Partikel- und Faserabgabe
Sterilität, wo erforderlich
Chemische Verträglichkeit mit Mitteln und Oberflächen
Rückstandsverhalten und Extrahierbare
Autoklavierbarkeit oder Einweg-Konzept
Definierte Flächenleistung je Mopp/Tuch
Verpackung und Einschleusbarkeit

Auswahl-Hinweis

Die Eignung muss anhand von Reinraumklasse, Prozess, Oberfläche, Chemie und betrieblichem Verfahren geprüft werden. Konkrete Produkte werden auf Reinraum Inside nicht pauschal empfohlen.

Verbrauchsmaterial-Rechner Reinigungskonzept-Check

Personal & Qualifizierung

Kompetenzen und Qualifikation

Kernthemen

• Reinraumverhalten und Bekleidung nach GMP-Grade
• Aseptische Techniken für Grade A/B
• Reinigungs- und Desinfektionsverfahren, Sporozidie
• Isolator- und RABS-Handling
• Umgang mit Abweichungen, Umweltmonitoring-Trends

Externe Dienstleister

Externe Reinigungskräfte müssen gleichwertig qualifiziert werden. Der Reinigungsdienstleister wird als Teil der GMP-Kette betrachtet und in Change Control, Abweichungs- und CAPA-Prozesse eingebunden.

Tätigkeit	Kenntnisse	Qualifikation	Requalifizierung	Nachweis
Reinigung Grade A/B	Aseptik, Barrieren, sterile Mittel	Theorie + Live-Requalifikation im Prozess	Regelmäßig, mindestens jährlich	Schulungsnachweis, Media Fill-Beobachtung, Monitoring-Trend
Reinigung Grade C/D	GMP-Grundlagen, Mittelhandhabung	Theorie + praktische Einweisung	Regelmäßig	Schulungsnachweis, praktische Bewertung
Isolator- und RABS-Reinigung	Barrierekonzept, VHP-Zyklen	Spezifische Einweisung, ggf. Herstellerschulung	Nach Anlagenänderungen	Anlagenspezifische Freigabe
Sporozide Behandlung	Materialverträglichkeit, Rückstandsmanagement	Ergänzende Schulung	Bei Mittelwechsel	Schulungsnachweis, CCS-Bezug

Monitoring

Wirksamkeitskontrolle und Monitoring

Methoden

• Kontaktplatten (RODAC) auf definierten Oberflächen
• Aktive Luftkeimsammlung
• Sedimentationsplatten während des Betriebs
• Partikelmessung in Ruhe und im Betrieb
• Personalmonitoring (Handschuhe, Bekleidung)
• Reinigungsvalidierung bei kritischen Rückständen

Grenzen einzelner Methoden

Ergebnisse müssen mit Reinigung, Desinfektion und Sporozid-Rotation verknüpft und getrendet werden.

• Einzelne Kontaktplatte belegt keine Gesamtwirksamkeit.
• Luftpartikelmessung bewertet keine Oberflächenrückstände.
• ATP ist kein Ersatz für mikrobiologische Untersuchung.

Dokumentation

Dokumente und Nachweise

Reinigungs- und Desinfektionsplan

Raum-, Flächen- und Zonenmatrix

SOPs für Reinigung, Desinfektion, Sporozidie und VHP

Freigabe der Mittel inkl. Materialverträglichkeit

Dosier- und Wechselpläne

Sporozides Konzept mit Rotationsplan

Schulungs- und Requalifizierungsnachweise

Reinigungs- und Freigabeprotokolle

Abweichungsberichte und CAPA

Reinigungsvalidierungs- bzw. -verifizierungsberichte

Sonderreinigungsberichte nach Wartung / Eingriffen

Verknüpfung mit CCS und Umweltmonitoring-Trends

Vertiefung

Reinigung nach GMP Grade

Die Reinigungsintensität steigt mit dem GMP-Grad. Grade A und B verlangen sterile Mittel und Textilien, minimierte manuelle Eingriffe und eine enge Verzahnung mit Monitoring; Grade C und D erlauben ein weniger restriktives, aber weiterhin qualifiziertes Vorgehen. Bei Isolatoren und RABS treten Barriere-Reinigung, Handschuh- und Portbereiche sowie die Vorreinigung vor VHP in den Vordergrund.

• Grade A: Sterile Mittel, minimale Eingriffe, dokumentierte Freigabe nach Störungen.
• Grade B: Hintergrund für aseptische Tätigkeiten, Personal- und Materialflüsse im Fokus.
• Grade C: Vorbereitende Prozesse, zweistufige Reinigung/Desinfektion, periodische Sporozidie.
• Grade D: Frühe oder kontrollierte Prozessschritte, Fokus auf Bioburden- und Partikelreduktion.
• Isolator / RABS: Manuelle Vorreinigung, danach VHP – Schattenbereiche im Zyklus berücksichtigen.

Typische Fehler

Was vermieden werden sollte

Reinigung und Desinfektion werden gleichgesetzt

Ein Ein-Schritt-Verfahren löst weder alle Rückstände noch alle mikrobiellen Aufgaben.

Sporozid ohne Vorreinigung

Organische Belastung reduziert die Wirksamkeit sporozider Mittel deutlich.

Einwirkzeit praktisch nicht erreichbar

SOP fordert Zeiten, die auf der Fläche nicht als Flüssigkeitsfilm bleiben.

Flächenleistung nicht definiert

Ein Mopp bearbeitet zu große Bereiche, wodurch Rückstände verteilt werden.

Externe Reinigungskräfte nur theoretisch geschult

Ohne praktische Requalifizierung entstehen unbewusste Abweichungen.

Monitoring wird nicht mit Reinigung verknüpft

Trends bleiben unerkannt, CAPA-Maßnahmen laufen ins Leere.

Isolator-Reinigung ohne Schattenbereichsanalyse

VHP erreicht nicht abgedeckte Bereiche unzureichend.

Nicht freigegebene Reinigungsmittel im Einsatz

Materialverträglichkeit und Rückstandsverhalten sind unklar.

Sonderreinigung nach Wartung fehlt

Kontaminationsereignisse werden nicht adressiert.

Reinraumbekleidung wird nicht in die Kontamination Control einbezogen

Bekleidungssystem und Reinigung werden getrennt bewertet.

Checklisten

Checklisten für Betreiber und Reinigungsdienstleister

Betreiber: Ist Ihr Reinigungskonzept branchengerecht aufgebaut?

Kontaminationsarten sind je Zone dokumentiert.
Reinraumklasse und Betriebszustand sind pro Prozess begründet.
Raum- und Flächenverzeichnis ist vollständig und aktuell.
Reinigungsfrequenzen sind risikobasiert festgelegt, nicht pauschal.
Reinigungs- und Desinfektionsmittel sind freigegeben und dokumentiert.
Materialverträglichkeit aller Mittel wurde geprüft.
Flächenleistung von Mopps und Tüchern ist definiert.
Personal ist theoretisch und praktisch qualifiziert.
Sonderreinigung nach Wartung und Abweichung ist geregelt.
Wirksamkeitskontrollen sind festgelegt und dokumentiert.
Externe Dienstleister sind in Change Control und Abweichungsprozesse eingebunden.
Reinigungs- und Monitoringdaten werden regelmäßig getrendet.
Übergaben und Freigaben sind dokumentiert und rückverfolgbar.
Technische Bereiche (Doppelboden, Deckenhohlraum, RLT) sind im Reinigungsplan berücksichtigt.
Reinraumbekleidung, Wechselintervalle und Aufbereitung sind geregelt.
CCS enthält Reinigung, Desinfektion und Sporozidie als integrierte Bausteine.
Isolator- und RABS-Reinigung ist mit VHP-Zyklen abgestimmt.
Sporozides Regime ist risikobasiert begründet und rotiert.
Reinigungs- und Umweltmonitoring-Daten werden gemeinsam getrendet.

Wesentliche offene Punkte

0 von 19 Punkten als „erfüllt" markiert. Diese Checkliste ist eine Selbsteinschätzung und ersetzt keine formale Auditierung.

Dienstleister: Was muss vor Angebotsabgabe geklärt werden?

Welche Branche, welches Produkt und welcher Prozess sollen bedient werden?
Welche Reinraum- oder Hygieneklassen liegen vor?
In welchem Betriebszustand wird gereinigt (at rest / operational)?
Welche Produkte sind während der Reinigung offen bzw. exponiert?
Welche Kontaminationsarten stehen im Vordergrund?
Ist Reinigung, Desinfektion, Sporozidie oder Biodekontamination gefordert?
Welche Oberflächen und Materialien liegen vor?
Welche Anlagen, Isolatoren, Bänke oder RABS sind eingeschlossen?
Welche Mittel und Systeme sind freigegeben?
Wer stellt Mittel, Textilien und Geräte, und wie werden sie eingeschleust?
Welche Flächenleistungen und Wechselintervalle gelten?
Welche Schleusen-, Bekleidungs- und Verhaltensregeln bestehen?
Welche Schulungen und praktischen Qualifikationen sind erforderlich?
Welche Arbeitszeiten und Produktionsfenster sind verfügbar?
Welche Reinigungs- und Freigabenachweise werden verlangt?
Wie erfolgt die Raumfreigabe nach der Reinigung?
Wie werden Abweichungen und Kontaminationsereignisse bearbeitet?
Welche Sonderreinigungen können anfallen (Wartung, Umbau, Rückholung)?
Welche Arbeitsschutz-, Biostoff- und Gefahrstoffrisiken bestehen?
Welche Haftungs-, Schnittstellen- und Eskalationsregelungen gelten?
Sind sterile Mittel, Textilien und Systeme für Grade A/B abgestimmt?
Ist der Umgang mit Isolator- und RABS-Barrieren geklärt?
Wie werden Sporozid-Rotationen und Rückstände behandelt?
Wie erfolgen Meldung und Umgang mit Umweltmonitoring-Trends?

Wesentliche offene Punkte

0 von 24 Punkten als „erfüllt" markiert. Diese Checkliste ist eine Selbsteinschätzung und ersetzt keine formale Auditierung.

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FAQ

Häufig gestellte Fragen

Welche Reinraumklasse benötigt die sterile Pharmaherstellung?

Es gibt keine pauschale Vorgabe. Je nach Prozess und Produkt kommen GMP Grade A bis D mit zugeordneter ISO-Klassifizierung zur Anwendung. Die konkrete Einstufung folgt aus Produkt-, Prozess- und Risikoanalyse im Rahmen der CCS.

Ist Sporozidie verpflichtend?

Annex 1 fordert eine risikobasierte sporozide Strategie – nicht zwangsläufig routinemäßige flächendeckende Sporozidie. Häufigkeit, Rotation und Zonen werden im CCS begründet.

Reicht VHP-Biodekontamination als Reinigung?

Nein. VHP ist kein Reinigungsverfahren. Organische Rückstände müssen zuvor entfernt werden, damit VHP wirksam ist.

Muss die Reinigung validiert werden?

Ob Validierung, Verifizierung oder risikobasierte Wirksamkeitsbestätigung erforderlich ist, hängt vom Prozess ab (u. a. Wirkstoffträger, Kreuzkontaminationsrisiko). Annex 15 und ICH Q9 geben den Rahmen.

Wie werden externe Reinigungsfirmen qualifiziert?

Wie internes Personal – theoretisch und praktisch, mit dokumentierter Requalifizierung, Einbindung in Change Control und Abweichungsprozesse.

Welche Flächenleistung gilt für Mopps und Tücher?

Die Flächenleistung wird betrieblich festgelegt (m² je Mopp/Tuch), abhängig von Grad, Verschmutzung, Mittel und Systemgröße. Es gibt keine allgemein gültige Zahl.

Wie oft muss gereinigt werden?

Die Frequenz ist betriebs- und risikobasiert. Grade A/B-Bereiche werden mindestens vor jeder Nutzung sowie nach definierten Ereignissen behandelt; niedrigere Grade seltener, aber mit dokumentiertem Trigger.

Sind Einweg- oder Mehrwegsysteme besser?

Beide sind möglich. Einwegsysteme vermeiden Aufbereitungsrisiken; Mehrwegsysteme benötigen validierte Aufbereitung. Die Wahl erfolgt risikobasiert.

Wie werden Reinigungsmittel gewechselt?

Wechsel und Rotation werden im Sporozid- und Desinfektionskonzept festgelegt, unter Berücksichtigung von Materialverträglichkeit und Trenddaten.

Was tun bei Umweltmonitoring-Trend?

Trend wird gegen Reinigungshistorie, Personal, Materialien und Prozessänderungen abgeglichen. CAPA nach ICH Q9 – nicht automatisch Verschärfung der Frequenz.

Quellen

Fachliche Grundlagen und Datenstand

EudraLex Volume 4 – Annex 1: Manufacture of Sterile Medicinal Products

Europäische Kommission · Regelwerk · geprüft: 2026-07-15

EudraLex Volume 4 – Annex 2: Manufacture of Biological Active Substances and Medicinal Products for Human Use

Europäische Kommission · Regelwerk · geprüft: 2026-07-15

EudraLex Volume 4 – Annex 15: Qualification and Validation

Europäische Kommission · Regelwerk · geprüft: 2026-07-15

EudraLex Volume 4 – Good Manufacturing Practice, Part I

Europäische Kommission · Regelwerk · geprüft: 2026-07-15

ISO 14644-1 – Klassifizierung der Luftreinheit anhand der Partikelkonzentration

International Organization for Standardization · Norm · kostenpflichtig · geprüft: 2026-07-15

ISO 14644-2 – Überwachung zum Nachweis der fortdauernden Konformität

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ICH Q9 – Quality Risk Management

International Council for Harmonisation · Leitfaden · geprüft: 2026-07-15

PHSS Technical Monograph 2 – Environmental Contamination Control Practice

Pharmaceutical & Healthcare Sciences Society · Leitfaden · kostenpflichtig · geprüft: 2026-07-15